원조 스파이더맨이 사망하기 직전, 중학교 진학을 앞둔 한 소년이 도둑맞은 유전자 변이 거미에게 물려 거미의 능력을 얻는다. 이제 그는 유일한 지표인 책임감과 직감을 따르며 자신이 이해할 수 없는 세상에 휘말리는데…. 마일스 모랄레스는 누구인가? 과연 마일스는 피터 파커의 유산을 이어받아 새로운 스파이더맨으로 거듭날 것인가?